Sebuah obat yang menggunakan teknologi messenger RNA telah menunjukkan keberhasilan awal dalam mengatasi kekurangan inti di balik kelainan genetik yang langka. Hasilnya telah memicu harapan bahwa teknologi ini – yang pertama kali mendapat perhatian melalui terobosan penggunaan vaksin COVID-19 – dapat mewujudkan janjinya yang telah lama ditunggu-tunggu untuk menghasilkan protein terapeutik langsung di dalam tubuh.
Kemajuan klinis ini, yang dilaporkan hari ini di Nature1, memberikan dorongan pada penerapan mRNA saat ini, yang masih terbatas pada vaksin.
“Ini adalah langkah pertama ke arah yang benar,” kata Katalin Karikó, pionir teknologi mRNA pemenang hadiah Nobel yang berafiliasi dengan Universitas Szeged di Hongaria dan Universitas Pennsylvania di Philadelphia.
Namun tantangan tetap ada – terutama sifat mRNA yang cepat berlalu dan efek samping yang ditimbulkannya, yang mempersulit jalan menuju adopsi secara luas.
Perubahan metabolisme
Dirancang oleh Moderna di Cambridge, Massachusetts, terapi saat ini menggunakan teknologi mRNA untuk memulihkan fungsi metabolisme pada orang dengan acidaemia propionat.
Kelainan genetik langka ini, yang mempengaruhi sekitar satu dari 100.000 orang di seluruh dunia, muncul dari mutasi pada salah satu dari dua gen yang bersama-sama mengkode enzim yang diperlukan untuk pemecahan komponen protein tertentu secara efisien. Tanpa enzim ini, sel tidak dapat memproses beberapa nutrisi dengan baik.
Hal ini menyebabkan penumpukan bahan kimia beracun dalam darah dan jaringan, serta merusak organ vital, termasuk jantung dan otak. Gejala seperti muntah biasanya dimulai dalam beberapa hari pertama setelah lahir.
Mengapa cincin RNA bisa menjadi obat blockbuster berikutnya
Orang dapat mengatasi kondisi ini dengan tindakan seperti diet khusus. Namun saat ini tidak ada pengobatan yang mengatasi penyebab utamanya secara langsung.
Obat Moderna, yang dikenal sebagai mRNA-3927, bertujuan untuk mengatasi kesenjangan tersebut. Ini berisi dua urutan mRNA yang masing-masing membuat bagian dari enzim yang rusak. MRNA ini terbungkus dalam gelembung lemak kecil – yang disebut nanopartikel lipid – mirip dengan pembawa yang digunakan dalam vaksin COVID-19 perusahaan tersebut.
Obat mRNA terapeutik diberikan secara perlahan melalui infus selama berjam-jam setiap dua atau tiga minggu. Vaksin ini juga diberikan dalam dosis yang ratusan kali lebih besar dibandingkan vaksin COVID-19. Setelah terapi memasuki aliran darah, nanopartikel lipid membantu mengarahkan mRNA ke sel-sel di hati, tempat enzim fungsional dibuat.
Trade-off dan manfaat
Hasil awal dari uji coba kecil mRNA-3927 menunjukkan bahwa pemulihan aktivitas enzimatik bermanfaat. Delapan dari 16 peserta pernah mengalami episode yang mengancam jiwa terkait dengan gangguan metabolisme pada tahun sebelum memulai pengobatan. Bagi kedelapan orang tersebut, kemungkinan mengalami kejadian serupa lainnya menurun rata-rata 70–80% saat menjalani terapi.
Hasil ini, berdasarkan pada sejumlah kecil orang, tidak mencapai ambang batas signifikansi statistik. Meskipun demikian, “ini adalah langkah yang sangat menggembirakan”, kata Jerry Vockley, ahli genetika medis di University of Pittsburgh Medical Center di Pennsylvania yang membantu merancang uji coba namun tidak terlibat dalam pelaksanaannya.
Menurut Kyle Holen, kepala pengembangan terapi di Moderna, perusahaan tersebut kini merekrut lebih banyak peserta uji coba seiring kemajuan mRNA-3927 menuju tujuan persetujuan pemasaran.
Moderna juga menganalisis ukuran hasil lain yang terkait dengan metrik kualitas hidup – indikator yang, setidaknya secara anekdot, tampaknya membaik pada beberapa penerima pengobatan.
Nassrine Fawaz di Livonia, Michigan, telah menyaksikan transformasi pada putrinya yang berusia 4 tahun, yang telah menerima mRNA-3927 selama 2.5 tahun terakhir. Setelah setiap infus, “dia fokus, dia energik, dia bangun dan siap untuk hari ini — semua hal hebat itu”.
Ruang untuk perbaikan
Pengembang terapi mRNA telah lama khawatir bahwa pemberian berulang dapat memicu respons imun terhadap pengobatan. Namun, dengan adanya individu yang kini menerima infus mRNA secara teratur selama berbulan-bulan atau bahkan bertahun-tahun tanpa masalah, kekhawatiran ini telah teratasi.
“Itu cukup besar,” kata Alex Wesselhoeft, direktur terapi RNA di Institut Terapi Gene dan Sel Mass General Brigham di Cambridge, Massachusetts.
Vaksin mRNA COVID menyelamatkan banyak nyawa dan memenangkan Nobel – apa teknologi selanjutnya?
Namun ada konsekuensinya: kebanyakan orang melaporkan efek samping sebagai respons terhadap pengobatan. Mulai dari infeksi hingga pembengkakan pankreas yang parah. Namun, seperti yang diungkapkan oleh peneliti studi Andreas Schulze, seorang spesialis penyakit metabolik di Rumah Sakit Anak Sakit di Toronto, Kanada, banyak reaksi yang lebih mungkin “terkait dengan penyakit yang mendasarinya” daripada pengobatannya.
Namun, dengan profil efek samping yang mendekati apa yang Wesselhoeft gambarkan sebagai “batas atas tolerabilitas”, dan hanya sedikit kemajuan klinis, ia dan rekan lainnya berpendapat bahwa perbaikan lebih lanjut diperlukan sebelum teknologi mRNA dapat memberikan solusi yang sepenuhnya bersifat korektif dan berjangka panjang. terhadap penyakit genetik.
“Saya hanya ragu ini akan menjadi terapi jangka panjang,” kata Romesh Subramanian, konsultan bioteknologi di Framingham, Massachusetts, yang pada pekerjaan sebelumnya bekerja sama dengan ilmuwan Moderna untuk mengembangkan terapi mRNA untuk penyakit langka. . “Saya pikir pemberian dosis (partikel nano) yang lebih baik atau mRNA yang lebih kuat perlu dilakukan lebih jarang.”
Sementara itu, banyak keluarga yang terkena acidaemia propionat masih bersikap menunggu dan melihat. “Putusan masih belum keluar,” kata Jill Chertow, pendiri dan presiden Propionic Acidemia Foundation, sebuah organisasi nirlaba yang berbasis di Deerfield, Illinois.
“Kami hanya bisa berharap karena, saat ini, hanya itu yang kami miliki.”